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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE CHIHUAHUA
Facultad de ciencias químicas
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Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia, julio-diciembre, 1995
Artículos Originales
Instituto de Hematología e Inmunología. Ciudad de La Habana, Cuba
Estudio bioquímico y molecular de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en Cuba
Lic. Marianela Estrada,<1> Lic. Alina Gutiérrez,1 Dra. Bárbara Palacios,1 Lic. Graciela Pérez,1 Dra. Ana Rovira<2> y Dr. Jean-Luis Vives Corrons2
RESUMEN
Se realizó el estudio bioquímico y molecular de 17 pacientes del sexo masculino diagnosticados como deficientes de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD): 13 con la variante g6PD A` y 4 con variantes raras con movilidad electroforética rápida (caso 1, G6PD Caujerí; caso 2, G6PD Guantánamo). Se realizaron además otras pruebas de laboratorio. Basado en el porcentaje de la actividad enzimática y en el cuadro clínico, los 17 pacientes se agruparon en la clase 3. El estudio molecular de 13 pacientes con G6PD A`, de la G6PD Caujerí y uno de los pacientes con posible variante rara, demostró las mutaciones en la nt 376 y nt 202. La G6PD Guantánamo y el otro paciente con variante electroforética rápida presentaron la segunda mutación en el nt 968. La detección de la G6PD A` en individuos de la raza blanca en distintos países puede ser debido a la llegada de un ancestro de origen africano hace cientos de años. El empleo del PCR es una técnica rápida, confiable y muy útil para el estudio de variantes polimórficas de G6PD.
Palabras clave: GLUCOSA DESHIDROGENASA/deficiencia; ESTRUCTURA MOLECULAR. INTRODUCCION La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es la eritroenzimopatía congénita más frecuente en el mundo y en Cuba, y puede encontrar se asociada con anemia hemolítica de intensidad variable.1,2 En Cuba se ha encontrado una frecuencia de la deficiencia de G6PD de 4,99 % en individuos del sexo masculino con una prevalencia de la variante G6PD A`, mientras que la frecuencia de la G6PD A en la población es del 7 %.2,3
La clonación del gen de la G6PD en 19814 ha permitido conocer la naturaleza de la mutación implicada en numerosas variantes moleculares que hasta esos momentos había sido caracte rizada según criterios clínicos y bioquímicos.1 Con ello se ha puesto de manifiesto que muchas de las variantes hasta ahora consideradas como diferentes son, en realidad, las mismas y viceversa, que algunas de las clásicamente consideradas como únicas, son, de hecho polimórficas, como por ejemplo, la variante G6PD A` que se ha demostrado que posee siempre 2 mutaciones: una constante en el nucleótido (nt) 376 A®G y otra variable, que hasta el presente se ha observado en 3 nucleótidos diferentes: nt 202 G®A, nt 680 G®T y nt 968 T®C.5,6
En estudios moleculares realizados en diferentes poblaciones se ha observa do que la mutación del nt 202 es la más frecuente en Africa. En Europa está presente también la mutación del nt 968 mientras que la del nt 680 se ha encon trado no sólo en Africa, sino en individuos que aparentemente no tienen antecedentes de origen africano.5-8
Como todas estas mutaciones crean sitios de restricción para endonucleasas específicas, es posible detectarlas rápida mente mediante la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) sin necesidad de recurrir a la secuencia ción del gen.5,9
El objetivo de este trabajo es comparar los resultados del estudio bioquímico con la caracterización molecular realizada a individuos deficientes de G6PD en nuestra población.
MATERIAL Y METODO
Se seleccionaron 17 pacientes del sexo masculino (3 blancos, 8 mulatos y 6 negros) diagnosticados como deficientes de G6PD en el Instituto de Hematología e Inmunología (IHI) mediante la determinación de la actividad enzimática eritrocitaria según el método recomen dado por el Comité Internacional para la Estandarización en Hematología.10 La electroforesis se realizó en gel de almidón hidrolizado al 13 % y solución amortiguadora de fosfato de sodio 0,1 M, pH 7,18.11 Cuatro casos se clasifica ron como variantes raras con movilidad electroforética rápida y a 2 de ellos se les realizó la caracterización bioquímica a partir de 15-20 mL de sangre heparinizada obtenida por punción venosa y posterior purificación parcial de la G6PD, determinándose los parámetros cinéticos establecidos por la OMS.11
Se realizaron además otras pruebas de laboratorio: hemoglobina, conteo de reticulocitos, bilirrubina, deshidrogenasa láctica (LDH) sérica y haptoglobina (Hp).12-15
El estudio molecular se hizo a partir de ADN obtenido de leucocitos de sangre periférica según el método convencional.16
Mediante la técnica del PCR se amplificaron, a partir del ADN genómico, las regiones del gen de la G6PD implicadas en las mutaciones correspondientes a la G6PD A y G6PD A` y se realizó la digestión con las enzimas de restricción Fok I, Nla III, Bst NI y Nci I. Los fragmentos de ADN se separaron mediante electroforesis en gel de agarosa al 2 % y se visualizaron mediante tinción con bromuro de etidio.17
RESULTADOS
De los 17 pacientes, 13 fueron diagnosticados como G6PD A`1; uno era blanco, 7 mulatos y 5 negros. De los 2 casos a los que se les realizó caracterización bioquímica, uno era mulato y el otro negro, mientras que los 2 pacientes portadores de variantes con movilidad electroférica rápida eran blancos.
Los procesos hemolíticos estuvieron asociados siempre con la ingestión de agentes oxidantes o a procesos infecciosos.
Basado en el porcentaje de actividad enzimática (? = 19,71 %) y en el cuadro clínico, los 17 pacientes se incluyeron en la clase 3.1
Las cifras de hemoglobina oscilaron entre 111,0 y 158,4 g/L excepto en un caso que tenía 87 g/L; el conteo de reticulocitos varió entre 0,6 y 8 %; la actividad de LDH fue normal en todos los casos; la bilirrubina indirecta se encontró aumentada en 2 pacientes, mientras que 4 mostraron cifras de Hp disminuidas.
En la tabla 1 se presentan las propiedades bioquímicas de la G6PD A` y de los 2 casos a los cuales se les realizó la caracterización bioquímica. Se compararon los resultados de los 2 pacientes con los de las variantes señaladas previamente en la literatura y se concluyó que posiblemente eran nuevas, por lo que se denominaron G6PD Caujerí (caso 1) y G6PD Guantánamo (caso 2).1,18
En la tabla 2 se presentan los resultados del estudio molecular realiza do a los 17 pacientes deficientes de G6PD.
El estudio molecular reveló que la G6PD Caujerí presenta 2 mutaciones, una en el nt 376 y otra en el nt 202 y la G6PD Guantánamo las mutaciones en los nt 376 y nt 968. En los otros 2 casos con variantes electroforéticas rápidas se detectaron 2 mutaciones: nt 376 en ambos y la segunda fue el nt 202 en uno y el nt 968 en el otro.
DISCUSION
En los casos estudiados las cifras de hemoglobina se encontraron dentro de límites normales de acuerdo con la edad, excepto en un adulto que tenía 87 g/L. También en este caso se observó aumento de la bilirrubina total (30 mmol/L; indirecta 17,2 mmol/L) y el mismo se encuentra en estudio actual mente para determinar la asociación de la deficiencia de G6PD con otra enfermedad. El otro paciente con bilirrubina total aumentada (18,2 mmol/L) presenta además reticulocitosis (8 %) y niveles de Hp disminuidos (11,33 mg %). Esto se debe a que además de deficiente de G6PD tiene una S/b+ talasemia.
Beutler ha señalado que cuando un paciente deficiente de esta enzima con la variante G6PD A` presenta una hemólisis crónica, deben investigarse otras causas para explicar este cuadro clínico, lo que se corresponde con nuestros resultados.19
Los otros casos con conteo de reticulocitos ligeramente elevados mostraron valores entre 35 y 38 % con cifras de hemoglobina normales. Es posible que al momento del estudio existiera algún proceso hemolítico ligero, lo que es frecuente en esta enfermedad.
Cuatro pacientes con niveles dismi nuidos de Hp tenían valores entre 47,1 y 87,3 % por debajo del límite inferior normal, lo cual puede explicarse por un incremento de su catabolismo característico de los síndromes en que hay elevado recambio hemoglobínico, como sucede en procesos hemolíticos agudos.15
Mediante la electroforesis de G6PD, 13 casos se clasificaron como G6PD A`, mientras que 4 presentaron movilidad electroforética rápida, pero aparente mente intermedia entre la G6PD B y la G6PD A`. Esto motivó que se realizara la caracterización bioquímica a 2 de ellos, ya que se sospechó la posibilidad de que fueran variantes raras (casos 1 y 2), las cuales posteriormente se denominaron G6PD Caujerí y G6PD Guantánamo.18
El estudio molecular reveló que la G6PD Caujerí presenta las 2 mismas mutaciones que la G6PD A` encontrada primeramente en Africa (nt 376, nt 202).5 Resultados similares se han encontrado en otras variantes aparente mente raras, entre ellas la G6PD Bética, G6PD Castilla, G6PD Matera, G6PD Distrito Federal.5,20,21
La G6PD Guantánamo presenta la segunda mutación en el nt 968, similar a la encontrada por Beutler et al. en 1989 en individuos portadores de la G6PD A` y en las variantes G6PD Selma y Bética.21
A los otros pacientes de la raza blanca que presentaron variantes con movilidad electroforética aparentemente diferente a la G6PD A`, no se les realizó la caracterización bioquímica, pero presentaron el genotipo de la variante A` y (nt 376 en ambos y uno en el nt 202 y el otro con la mutación en el nt 968).
A distintas variantes con el genotipo de la G6PD A`, entre ellas a la G6PD Guantánamo, se les determinó la secuencia completa del gen y coinciden con la observada para la variante A`, por lo que no se puede plantear que las diferencias en las propiedades bioquímicas son producidas por la presencia de mutaciones adicionales.5,20,21
En todos estos casos, los estudios se realizaron en laboratorios con una considerable experiencia en la caracterización de variantes de G6PD, por lo que es evidente que aún con óptimas condiciones de trabajo se observa un moderado grado de variación en las características bioquímicas. Esto se debe probablemente a las variaciones en el tiempo transcurrido entre la toma de la muestra y la realización del análisis, a distintos grados de proteólisis o desnaturalización o a diferencias en los reactivos obtenidos de distintas fuentes comerciales.
La presencia de la G6PD A` no sólo en individuos negros y en mulatos, sino en pacientes blancos (17,6 %), se ha observado también en estudios realizados en México, Italia, España y Estados Unidos. En 1991 se analizó la G6PD Santamaría, variante deficiente que presenta también 2 mutaciones, una en el nt 376 y otra en el nt 542, que tiene una movilidad electroforética normal.22
El hecho de que 4 mutaciones distintas tengan también la mutación del nt 376 indica que la G6PD A se originó antes que las otras 4 variantes deficientes. Se ha demostrado que la G6PD A` era el genotipo más frecuente en Africa cuando se produjeron las mutaciones que dieron lugar a la deficiencia de G6PD, por lo que la presencia de la G6PD A` en individuos blancos se debe probablemente a la llegada de un ancestro de origen africano a estos países hace cientos de años. Estudios genéticos realizados en Cuba, Estados Unidos y México han permitido conocer el mestizaje de estas poblaciones, originado fundamentalmente a partir de 2 poblaciones parentales (caucásicos y africanos): en los blancos cubanos se encontró el 5 % de genes negros, en los centros urbanos de México se observó del 6 al 10 % de genes africanos, mientras que los negros americanos mostraron el 25,2 % de genes caucási cos.1,6,23
Los resultados de este trabajo demuestran que el empleo de la técnica del PCR en el estudio de variantes de G6PD es rápida, confiable, y muy útil, sobre todo para realizar la caracterización molecular de variantes polimórficas de G6PD en distintas poblaciones.7,21
<1> Instituto de Hematología e Inmunología.
<2> Hospital Clinic I Provincial de Barcelona, España. Servicio de Hematología Biológica.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
- Beutler E. Hemolytic anemia in disorders of red cell metabolism. Topics in Hematology. Nueva York: Plenun, 1978:67-167.
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Recibido: 28 de febrero de 1995. Aprobado: 1 de marzo de 1995.
Lic. Marianela Estrada. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. http://www.bvs.sld.cu/revistas/hih/vol11_2_95/hih02295.htm
UNA NOTA SOBRE EL NIVEL DE CONSUMO Y PATRON DE INGESTION EN CERDOS ALIMENTADOS CON DIETAS DE GLUCOSA Y LEVADURA TORULA
J.L. Piloto y J. Ly
Instituto de Investigaciones Porcinas,
Carretera de Guatao km 1, Punta Brava,
Ciudad de la Habana, Cuba
RESUMEN
Se determinaron rasgos del patrón de ingestión en cuatro cerdos Yorkshire hembras con un peso de 25 kg según un diseño de cuadrado latino 4x4. La dieta consistió en D-glucosa y levadura torula más vitaminas y minerales (63:35:2, base seca) y se brindó a las 9:00 a.m. (temperatura media del aire, 23.5°C) acorde con un nivel de consumo posible de A, 0.052; B, 0.112; C, 0.154 y D, 0.194 kg MS/kg0.75 respectivamente, en forma de harina (MS, 96.0%).
No hubo efecto significativo de tratamiento en el tamaño medio de la ración (promedio, 85.2 g) y la duración media de la comida (promedio, 4.2 min), durante las dos horas consecutivas al suministro de la ración. A mayor nivel de consumo posible los cerdos comieron significativamente (P<0.05) más veces (A, 7.3; B, 11.8; C, 13.0 y D, 14.1 respectivamente) y tendieron (P<0.10) a invertir más tiempo comiendo (A, 38.8; B, 44.0; C, 46.0 y D, 55.5 min. respectivamente).
Se sugiere que el aumento del nivel de consumo puede determinar en el cerdo una elevación de la frecuencia de ingestión de alimento hasta un valor límite que debe estar relacionado a corto plazo con la activación del mecanismo de saciedad.
Palabras claves: cerdos, patrón de consumo, glucosa, levadura torula
Título corto: Patrón de consumo de alimento en cerdos
A NOTE ON THE PATTERN OF FEED INTAKE BY PIGS FED ON DIETS OF GLUCOSE AND TORULA YEAST
SUMMARY
The pattern of feed intake was determined in 4 female pigs of 25 kg liveweight according to a 4x4 Latin square design the diet was formulated to contain D-glucose and torula yeast plus vitamins and mineral (63:35:2, dry basis) and was offered as meal DM, 96.0% to the animals at 9:00 a.m. (average temperature, 23.5°C) either at A, 0.052; B, 0.112; C, 0.154 or D, 0.194 kg DM/kg0.75 respectively.
There was no significant treatment effect on mean meal size (on average, 85.2 g) or mean length of time eating (on average, 4.2 min) during the first 2 hr after initiation of feeding by the pigs. Frequency of feed consumption significantly (P<0.05) increased as the amount of feed offered increased (A, 7.3; B, 11.8; C, 13.0 and D, 14.1 respectively) and in parallel, time spent eating tended (P<0.10) to increase (A, 38.8; B, 44.0; C, 46.0 and D, 55.5 min respectively).
It is suggested that in the pig the elevation of the level of feed intake may determine an increase in the frequency of feed consumed by the animals up to a limit value which must be related to the activation of the mechanism of satiety.
Key words: pigs, pattern of feed intake, glucose, torula yeast
Short title: Pattern of feed consumption in pigs
INTRODUCCION
Está bien establecido que en los cerdos hay una interdependencia estrecha entre distintos rasgos de comportamiento de interés económico. Asimismo parece existir igualmente, una correspondencia entre estos rasgos de comportamiento y los índices de digestibilidad de la dieta suministrada a los animales (Ly y Castro 1984). Por otra parte se conoce que son varios los factores que pueden influir en uno y otro sentido, en los rasgos de comportamiento y la digestibilidad del alimento. El nivel de consumo de la dieta es uno de los factores que modifican marcada y simultáneamente estos rasgos. A su vez el nivel de consumo puede cambiar en mayor o menor grado de acuerdo con la actitud de los cerdos para consumir el alimento, según sea la textura, la palatabilidad y otras características del mismo (Ly 1979).
Existen estudios sobre la caracterización del patrón de ingestión de cerdos alimentados con dietas en las que las mieles de caña o los desperdicios procesados han sido componente fundamental de las mismas (Ly y López 1979; Ly y Díaz 1980), con vistas a contribuir a un perfeccionamiento en los sistemas de alimentación practicados en la ceba de cerdos en Cuba.
Estos estudios no tienen similares en otros lugares, y por consiguiente no se cuenta con información de experimentos equivalentes hechos por otros grupos de investigadores, aún cuando se estudian intensamente otros factores que pueden influir en el patrón de consumo del alimento por parte de los cerdos tales como la influencia de neuropéptidos (Pekas 1998), la temperatura (Collin et al 2001), la producción de calor corporal (Ferguson y Gous 1997), los requerimientos de proteína y energía (Whittemore et al 2001), la selección de la dieta (Kyriazakis y Emmans 1999), el genotipo (Webb 1989) y la vida en grupo (Hyun et al 1997), entre otros.
Los objetivos de este experimento fueron estudiar aspectos metodológicos de la determinación del patrón de ingestión en cerdos jóvenes con una dieta seca y determinar si había influencia del nivel de consumo de la dieta en los rasgos del patrón de ingestión voluntaria a la misma por parte de los cerdos.
MATERIALES Y METODOS
Se determinaron rasgos del patrón de ingestión en cuatro cerdos Yorkshire hembras con un peso de 25 kg según un diseño de cuadrado latino 4x4. Los tratamientos consistieron en niveles de consumo variables de una dieta que consistió en D-glucosa y levadura torula más vitaminas y minerales (63:35:2, base seca) que se brindó todos los días a las 9:00 a.m. en una ración única. La D-glucosa era de calidad reactiva, y la levadura torula procedió de una fábrica cubana. Las vitaminas y minerales fueron incluídos en la dieta de acuerdo con recomendaciones comúnmente aceptadas (NRC 1998). Los animales estuvieron alojados individualmente en un establo abierto con piso de cemento. Durante el trabajo la temperatura ambiente media fue de 23.5°C (9:00 am).
Los niveles de consumo previstos fueron cambiados al azar cada siete días y fueron: 0.050; 0.100; 0.150 y 0.200 kg MS/kg0.75 respectivamente, del alimento en forma de harina (MS, 96.0%). El agua para beber estuvo disponible todo el tiempo. Los animales se adaptaron al nivel de consumo correspondiente durante seis días y en el séptimo día se hizo la determinación del patrón de consumo. Este experimento formó parte de un estudio adicional de la influencia del nivel de consumo en índices de digestibilidad (Piloto y Ly 2001).
El trabajo rutinario matutino estuvo constituído por la limpieza del alojamiento de los animales así como de su aseo mediante agua a presión. Estas labores se hacían generalmente a partir de las 8:00 a.m. Durante este tiempo, los cerdos defecaban habitualmente. No hubo acceso de personal ajeno al experimento al establo de los cerdos, para evitar interferencias en la conducta animal.
Los rasgos del patrón de consumo se determinaron mediante la observación directa minuto a minuto durante dos horas, de la etología de los cerdos a partir de las 9:00 a.m., según lo que han recomendado Faliu y Griess (1969) en líneas generales. A estos efectos, se registró durante el período medido, la frecuencia de ingestión de alimento y de bebida, los minutos que los cerdos dedicaron al consumo voluntario de la dieta, y el tamaño de la ración.
La duración media de la comida se definió como el resultado de dividir los minutos que los cerdos ingieron el alimento, entre las veces que acudieron al comedero. De igual forma, el tamaño de la ración se calculó al dividir el total de alimento consumido durante las dos horas de observación, entre las veces que los cerdos acudieron a comer al comedero.
Las medias por tratamiento se procesaron mediante la técnica del análisis de varianza (Steel y Torrie 1980) y cuando el contraste dio significativo (P<0.05), las medias se separaron mediante la dócima de comparación múltiple de Duncan (1955). Se usó el paquete estadístico de Harvey (1990) para el tratamiento de los datos.
RESULTADOS Y DISCUSION
El consumo efectivo de alimento durante la primera hora de oferta de alimento fue alto y ligeramente superior al previsto, debido a diferencias entre el contenido de MS calculado y el real en el alimento (104.0%). Este hecho se muestra en la tabla 1. Por otra parte, los animales hicieron un consumo completo de la ración brindada durante las dos primeras horas de actividad prandial, cuando esta fue relativamente escasa. Sin embargo, se encontró que los dos tratamientos con una mayor cantidad de alimento ofrecido, equivalente a 0.156 y 0.208 kg MS/kg0.75 respectivamente, determinaron un consumo efectivo de 98.7 y 89.8% durante las dos primeras horas consecutivas a la distribución de comida.
En líneas generales se halló que como promedio de los cuatro tratamientos, durante la primera hora, los cerdos dedicaron el 80.3% del tiempo total a comer, y de las veces que comieron y bebieron agua, el 68.3% y el 88.0% de las veces fue durante esta primera hora respectivamente. No hubo efecto de tratamiento en estos rasgos, aunque el tratamiento con la mayor oferta de alimento tendió (P<0.10) a que los cerdos comieran menos veces del alimento brindado. Estos datos indican que la mayor parte de la actividad prandial se concentró en la primera hora consecutiva al suministro de la comida, pero que al menos con este tipo de dieta, con la extensión a dos horas del período de medición, puede ganarse en un perfeccionamiento del estudio del patrón de ingestión de alimento.
Tabla 1. Actividad prandial de los cerdos en dos horas consecutivas a
la distribución de alimento (9:00 a 11:00 horas)
| |||||
Consumo diario, kg MS/kg0.75
|
EE ±
| ||||
0.050
|
0.100
|
0.150
|
0.200
| ||
Consumo en dos horas, kg MS/kg0.75
| |||||
Previsto
|
0.050
|
0.100
|
0.150
|
0.200
|
-
|
Efectivo
|
0.052
|
0.112
|
0.154
|
0.194
|
-
|
Efectivo:previsto
|
1.00
|
1.00
|
0.98
|
0.89
|
-
|
Actividad prandial durante la primera hora, % de la actividad total
| |||||
Minutos comiendo
|
89.0
|
77.4
|
77.2
|
77.7
|
5.6
|
Veces comiendo
|
71.1
|
70.7
|
74.7
|
56.6
|
6.9+
|
Veces bebiendo agua
|
95.1
|
88.3
|
85.0
|
83.5
|
7.1
|
1 P<0.10
| |||||
En la tabla 2 se presentan los datos referentes a la actividad de los cerdos durante su alimentación, en las primera y segunda horas prandiales, así como los de todo el período observado. Se notó que los animales invirtieron un tiempo apreciable en el consumo del alimento, con grandes variaciones entre individuos a juzgar por los altos valores encontrados para el error estándar. Por otra parte, los cerdos dedicaron gran parte de su actividad de ingestión a la toma de agua. En todos los tratamientos menos en los dos de más bajo nivel de consumo, al terminar la primera hora existían cantidades apreciables de comida en los comederos.
Durante la segunda hora de alimentación, los rasgos del patrón de ingestión tendieron a disminuir en magnitud, y se encontró que solamente en los dos niveles más bajos de oferta, los cerdos consumieron completamente la ración. En esta segunda hora prancial también hubo una gran dispersión de datos, y posiblemente este hecho hizo que no se hallara efecto significativo de tratamiento.
En lineas generales, se encontró que en las dos horas de actividad prandial, una mayor cuota de comida hizo que los animales tendieran (P<0.10) a estar más minutos comiendo, y a visitar significativamente (P<0.05) más veces el comedero. Sin embargo, el nivel de consumo no determinó cambios significativos en las veces que los cerdos bebieron agua.
Tabla 2. Nivel de consumo y rasgos del patrón de ingestión en cerdos
alimentados con D-glucosa y levadura torula
| |||||
Consumo diario, kg MS/kg0.75
|
EE ±
| ||||
0.052
|
0.112
|
0.154
|
0.194
| ||
Primera hora prandial
| |||||
Minutos comiendo
|
32.5
|
32.0
|
34.0
|
42.0
|
8.9
|
Veces comiendo
|
5.0
|
8.3
|
9.0
|
8.3
|
4.7
|
Veces bebiendo agua
|
18.5
|
16.8
|
20.3
|
16.8
|
10.2
|
Segunda hora prandial
| |||||
Minutos comiendo
|
5.8
|
12.0
|
14.3
|
13.5
|
10.4
|
Veces comiendo
|
2.3
|
3.5
|
4.0
|
5.8
|
3.6
|
Veces bebiendo agua
|
1.8
|
3.0
|
5.8
|
6.3
|
5.3
|
Suma de las dos horas
| |||||
Minutos comiendo
|
38.3
|
44.0
|
47.3
|
55.5
|
8.4+
|
Veces comiendo
|
7.3a
|
11.8b
|
13.0b
|
14.1b
|
1.7*
|
Veces bebiendo agua
|
20.3
|
19.8
|
26.1
|
23.1
|
4.9
|
+ P<0.10, * P<0.05
| |||||
ab Medias sin letra común en la misma línea difieren significativamente (P<0.05) entre
sí según Duncan (1955)
| |||||
No hubo efecto de tratamiento en el tamaño medio de la ración (promedio, 85.2 g MS/cerdo) y la duración media de la comida (promedio, 4.2 min), durante las dos horas consecutivas al suministro de la ración (tabla 3). A mayor nivel de consumo posible los cerdos invirtieron más tiempo comiendo (ver tabla 2), pero la duración media de la comida pareció disminuir ligeramente.
Tabla 3. Nivel de consumo y rasgos del patrón de ingestión en cerdos
alimentados con D-glucosa y levadura torula
| |||||
Consumo diario, kg MS/kg0.75
|
EE ±
| ||||
0.052
|
0.112
|
0.154
|
0.194
| ||
Monto de alimento consumido, kg MS
|
0.581
|
1.252
|
1.722
|
2.168
|
-
|
Duración media de la comida, min
|
5.3
|
3.7
|
4.0
|
3.9
|
2.6
|
Tamaño medio de la ración, g MS
|
80.3
|
85.2
|
88.3
|
89.3
|
9.1
|
Pudiera afirmarse, de acuerdo con los datos del presente estudio, que los cerdos expresaron su máximo consumo voluntario de alimento en un período de tiempo relativamente corto, dentro del ciclo diario de vida, y coincidente con el momento que habitualmente ocurre en esta especie la máxima actividad prandial (Ly 1979). Sin embargo, fue evidente que al elevar la magnitud de la oferta de alimento, los animales no la consumieron durante la primera hora posterior a su distribución en los comederos, y necesitaron algunos minutos adicionales para comer. Aún así, los dos tratamientos con un mayor nivel de consumo ofrecido determinaron que el alimento no fuera consumido totalmente. Es poco probable que en el resto del día los cerdos tuvieran alguna motivación adicional para comer. Como es habitual en el ganado porcino, prácticamente todo el resto del tiempo del ciclo diario estuvo dedicado al reposo.
Se sugiere que en dietas que no son rápidamente consumidas por los cerdos, probablemente por sus características en cuanto a palatabilidad, consistencia y otras, las medidas del patrón de ingestión deben extenderse por lo menos a un período de dos horas. Por otra parte, se considera que el aumento del nivel de consumo puede determinar en el cerdo una elevación de la frecuencia de ingestión de alimento hasta un valor límite, que debe estar relacionado a corto plazo con la actividad del mecanismo de saciedad (Pekas 1998). En un tipo de dieta como la utilizada en el presente estudio, prácticamente desprovista de fibra (0.12%; ver Piloto y Ly 2001), es poco probable el efecto mediato de alimentos voluminosos en el consumo voluntario de alimento, tal como han comprobado Kyriazakis y Emmans (1995).
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen la asistencia técnica del Sr. O. Novo durante la ejecución de la presente prueba.
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http://www.sian.info.ve/porcinos/publicaciones/rccpn/revista23/jlpiloto.htmInstituto Nacional de Endocrinología
Efecto del contraceptivo inyectable Depo-Provera sobre el metabolismo de la glucosa
RESUMEN
Se estudió el efecto del contraceptivo hormonal inyectable depo-provera sobre el metabolismo de la glucosa en una muestra de 21 mujeres; se evaluó antes, a los 3 meses y a los 9 después de iniciado el tratamiento con el contraceptivo, se realizó en cada momento, una prueba de tolerancia a la glucosa endovenosa (PTG-E) con múltiples extracciones. Se calcularon los siguientes indicadores para evaluar el metabolismo de la glucosa: área total bajo la curva de glucemia, área total incremental bajo la curva de glucemia, área inicial de glucemia, área inicial incremental de glucemia, área total bajo la curva de insulinemia, área total incremental bajo la curva de insulinemia, área inicial de insulinemia, área inicial incremental de insulinemia, índice insulinogénico inicial, índice insulinogénico total, y coeficiente Kg (pendiente de los valores del logaritmo neperiano de la glucemia desde los 10 min hasta los 19 min). Se observaron alteraciones en el metabolismo de la glucosa tanto a los 3 como a los 9 meses después de iniciado el tratamiento, dado por un incremento de la respuesta insulinosecretora y un estado de insulinorresistencia, aunque en ninguno de los casos las alteraciones fueron clínicamente importantes.
Descriptores DeCS: 17-ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA/efectos adversos; AGENTES ANTICONCEPTIVOS; GLUCOSA/metabolismo. Pocos años después de la introducción de los contraceptivos orales se introdujo la administración parenteral de hormonas esteroideas como un enfoque alternativo para la contracepción.1
El acetato de medroxiprogesterona se ha usado como contraceptivo inyectable trimestral desde aproximadamente mediados de la década de los 70.2,3 Su efectividad es muy alta y su principal problema, la irregularidad que induce en el sangrado menstrual, específicamente amenorrea.4,5
Este contraceptivo de sólo progestágeno, comercializado bajo el nombre de depo-provera (acetato de medroxiprogesterona) es un contraceptivo hormonal de depósito de amplio uso en el mundo; en 1998 se calculaban en 12 000 000 las usuarias de inyectables que contenían sólo progestágenos,1 de los cuales el más usado por amplia mayoría es el depo-provera. Su uso en Cuba es aún muy limitado, pero en estudios previos con este contraceptivo se ha podido observar su buena aceptabilidad entre las mujeres cubanas. En este estudio se emplearon las dosis recomendadas de 150 mg administradas cada 3 meses mediante inyección intramuscular profunda.
Son escasos los estudios que han evaluado el posible efecto sobre el metabo-lismo de la glucosa del contraceptivo inyectable depo-provera. En 1986, un grupo de investigadores en Singapore6 estudiaron 32 mujeres que habían utilizado depo-provera durante 42 meses como promedio, y encontraron alteraciones en la tolerancia a la glucosa, pero no hiperinsulinismo, en comparación con un grupo control que no estaba utilizando contraceptivos.
En este trabajo nos propusimos contribuir al conocimiento del posible efecto de este contraceptivo sobre el metabolismo de la glucosa, evaluado a partir de una serie de indicadores calculados en una prueba de tolerancia a la glucosa endovenosa (PTG-E).
MÉTODOS
Reclutamos las mujeres de la Consulta de Contracepción del Instituto Nacional de Endocrinología. Los criterios de inclusión fueron los usuales para este tipo de estudio:
- Edad entre 20 y 35 años, ambas inclusive.
- Al menos 6 meses desde el último embarazo.
- No estar lactando.
- No tratamiento hormonal durante los últimos 3 meses.
- Tensión arterial normal.
- No familiares de primer grado diabéticos o con enfermedades cardiovasculares.
El diseño del estudio fue longitudinal prospectivo. Citamos a las mujeres reclutadas, antes y a los 3 y 9 meses después de comenzado el tratamiento con depo-provera, para realizarles pruebas de tolerancia a la glucosa endovenosa (PTG-E); estas PTGE se realizaron siempre inmediatamente antes de recibir la inyección de depo-provera correspondiente.
En cada PTG-E hicimos 3 extracciones basales antes de administrar (vía endovenosa) al tiempo 0 min, 300 mg/kg de glucosa al 50 %; adicionalmente administramos (también de forma endovenosa) 2 m U de insulina a los 20 min. Tomamos muestras de sangre (2mL) para determinaciones de glucemia e insulinemia a los tiempos 0 (promedio de los 3 valores basales), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 23, 24, 25, 27, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 160 y 180 min.
Determinamos la glucemia según la técnica de glucosa oxidasa; las de insulinemia con la técnica de anticuerpos dobles. Todas las determinaciones de insulinemia correspondientes a las 3 PTG-E de un mismo sujeto fueron realizadas en una misma corrida.
Para el análisis estadístico calculamos los siguientes indicadores en cada sujeto y en cada PTG-E:
- Área total bajo la curva de glucemia.
- Área total incremental (por encima del basal) bajo la curva de glucemia.
- Área inicial de glucemia (desde 0 hasta 10 min).
- Área inicial incremental (por encima del basal) de glucemia (desde 0 hasta 10 min).
- Área total bajo la curva de insulinemia.
- Área total incremental (por encima del basal) bajo la curva de insulinemia.
- Área inicial de insulinemia (desde 0 hasta 10 min).
- Área inicial incremental (por encima del basal) de insulinemia (desde 0 hasta 10 min).
- Índice insulinogénico inicial (área inicial de insulinemia dividida por el área inicial de glucemia).
- Índice insulinogénico total (área total bajo la curva de insulinemia dividida por el área total bajo la curva de glucemia).
- Coeficiente kg (pendiente de los valores de log glucemia desde los 10 min hasta los 19, logaritmo neperiano).
Estos indicadores, entre otros, fueron comparados a los 3 meses con respecto al basal (pretratamiento con depo-provera), y a los 9 meses con repecto al basal, mediante la prueba no paramétrica de Wilcoxom para muestras pareadas; consideramos significación estadística un valor de p< 0,05.
Con vistas a evaluar la posible presencia simultánea de alteraciones por el uso de la depo-provera, tanto a los 3 meses como a los 9 de uso, las siguientes variables fueron dicotomizadas en alteradas "sí" vs. "no" según se hubiera producido un incremento en su valor del 5 % o más con respecto al valor basal (pretratamiento):
- Peso (kg).
- Tensión arterial sistólica (mmHg).
- Tensión arterial diastólica (mmHg).
- Área total incremental de insulinemia (µU/mL/min).
- Área total incremental de glucemia (mmol/L/min).
Calculamos las área bajo la curva con la regla trapezoidal e hicimos todo el análisis estadístico utilizando el paquete estadístico SPSS for Windows, versión 5.01.
RESULTADOS
Incluimos en el estudio 21 mujeres. Sus características en relación con edad, peso, talla, tensión arterial sistólica (TAS) y diastólica (TAD), aparecen en la tabla 1.
TABLA 1. Características de las mujeres que participaron en el estudio (n=21)
Variable
|
Media
|
EE
|
Min
|
Max
|
Edad
| ||||
(años)
|
26,2
|
1,0
|
20
|
35
|
Peso
| ||||
(kg)
|
57,7
|
1,8
|
48
|
75
|
Talla
| ||||
(cm)
|
161,1
|
1,1
|
154
|
172
|
TAS
| ||||
(mmHg)
|
109,5
|
1,3
|
100
|
120
|
TAD
| ||||
(mmHg)
|
69,0
|
1,4
|
60
|
80
|
La comparación a los 3 meses con respecto al valor basal y a los 9 meses con respecto al basal, para los indicadores descritos en la sección de Métodos, y para la glucemia en ayunas, insulinemia en ayunas, peso, TAS y TAD, se presentan en la tabla 2.
TABLA 2. Comparación de distintos indicadores a los 3 meses y 9 meses respecto al basal (pretratamiento)
Indicador
|
3m-basal (n)
|
p*
|
9m-basal (n)
|
p*
|
Glucemia en ayunas (mmo/L)
|
-0,043(17)
|
0,653
|
0,105(13)
|
0,196
|
Insulinemia en ayunas (µU /mL)
|
-3, 15 (19)
|
0,198
|
7,76(14)
|
0,363
|
Peso (kg)
|
-0,3 (18)
|
0,796
|
0,7(13)
|
0,666
|
TAS (mmHg)
|
-0,6 (18)
|
0,779
|
0,8(13)
|
0,753
|
TAD (mmHg)
|
1,7 (18)
|
0,445
|
1,5 (13)
|
0,5
|
Área total glucemia
|
10,32 (16)
|
0,877
|
28,32 (12)
|
0,158
|
Área total incremental glucemia
|
25,51 (16)
|
0,717
|
8,22 (12)
|
0,638
|
Área inicial glucemia
|
7,48 (17)
|
0,287
|
21,45 (13)
|
0,011
|
Área inicial incremental glucemia
|
7,90(17)
|
0,149
|
20,41 (13)
|
0,013
|
Área total insulina
|
14154,9(17)
|
<0,001
|
9091,2(13)
|
0,002
|
Área total incremental insulina
|
14715,4(17)
|
<0,001
|
7618,0(13)
|
0,023
|
Área inicial insulina
|
591,8(19)
|
0,014
|
680,2(14)
|
0,002
|
Área inicial incremental insulina
|
623,3(19)
|
0,011
|
602,5(14)
|
0,001
|
Índice insulinogénico inicial
|
4,99(17)
|
0,015
|
3,52(13)
|
0,011
|
Índice insulinogénico total
|
1188,3(16)
|
0,039
|
8,8(12)
|
0,875
|
Coeficiente kg
|
0,076(19)
|
0,171
|
0,001(14)
|
0,925
|
* Prueba de Wilcoxom para muestras pareadas.
Resultaron estadísticamente significativos los cambios a los 3 meses en relación con el basal (pretratamiento), en todos los indicadores relacionados con las áreas bajo la curva de las insulinemias: área total de insulina, área total incremental de insulina, área inicial de insulina, área inicial incremental de insulina, índice insulino-génico inicial, e índice insulinogénico total. En todos estos indicadores, los cambios se produjeron en la dirección del aumento a los 3 meses en relación con el basal. A los 9 meses se produjeron cambios (aumentos) estadísticamente significativos con respecto al basal en los mismos indicadores que mostraron aumentos significativos a los 3 meses, con excepción del índice insulinogénico total cuyo aumento a los 9 meses con respecto al basal no alcanzó la significación estadística. Adicionalmente, a los 9 meses mostraron cambios (aumentos) estadísticamente significativos con respecto al basal, el área inicial de glucemia y el área inicial incremental de glucemia.
En la tabla 3 presentamos a los 3 meses y a los 9, la distribución de las mujeres que simultáneamente presentaron "alteraciones" con respecto al basal ("sí" vs."no") en las variables peso, TAS, TAD, área total incremental de insulina, y área total incremental de glucemia (ver definición de "alteración" para estas 5 variables en Métodos); esta tabla permite apreciar si existe alguna tendencia a la asociación entre las alteraciones en estas 5 variables. A los 3 meses se observa que, en términos relativos, la variable que aisladamente presentó más alteraciones fue el área total incremental de insulina; se observa cierta asociación entre la presencia de alteraciones en el área total incremental de insulina y en el área total incremental de glucemia. Sólo 2 mujeres de las 15 incluidas en este análisis (13 %) presentaron alteraciones en 3 de las 5 variables consideradas: TAS, TAD, y área total incremental de insulina.
A los 9 meses (tabla 3) se observa igualmente que, en términos relativos, la variable que aisladamente presentó más alteraciones fue el área total incremental de insulina. Debido, en parte, a lo reducido de la muestra, no se puede apreciar asociación entre la presencia de alteraciones en las 5 variables consideradas.
DISCUSIÓN
Los resultados muestran que el uso de la depo-provera fue seguido por un aumento de los niveles de respuesta insulino-secretora durante la prueba de tolerancia a la glucosa por vía endovenosa, lo que se puso de manifiesto desde el primer estudio de seguimiento realizado a los 3 meses. En el segundo corte evolutivo (9 meses después de iniciado el tratamiento) encontramos que a lo anterior se asoció un incremento de los valores de glucemia durante la prueba, fundamentalmente en los primeros 20 min.
La asociación de hiperinsulinismo con incrementos de la glucemia o intolerancia a los carbohidratos puede ser interpretada como la manifestación de un síndrome de resistencia a la acción de la insulina por un efecto poco estudiado aún, de la progestina sobre los tejidos diana de la acción insulínica.10 Este efecto varía entre los distintos compuestos estudiados y se discute si es por la actividad androgénica del compuesto. En los estudios iniciales de contraceptivos combinados donde se puso de manifiesto el desarrollo del síndrome de resistencia a la insulina, este efecto secundario fue atribuido al componente estrogénico del compuesto. No obstante, actualmente se piensa que también los progestágenos son sus responsables .11 Resultados similares se han publicado en estudios realizados en sujetos que emplearon otros contraceptivos que contenían progestágenos.12,14
Existen estudios que muestran que el uso del cyclofem o cycloprovera (acetato de medroxiprogesterona asociado a estradiol) no tiene efectos notables sobre el metabolismo de los carbohidratos y la insulina, estudiados por medio de la prueba de tolerancia a la glucosa oral.15,16 Sólo hemos encontrado una investigación sobre el efecto metabólico del acetato de medroxiprogesterona (depo-provera) el cual mostró que se producían trastornos de la tolerancia a la glucosa y aumento de la respuesta insulínica durante la sobrecarga de glucosa oral.6
En busca de mecanismos patogénicos que expliquen este síndrome se ha planteado que el cambio inicial es una deficiencia de los tejidos para incorporar la glucosa circulante en respuesta al estímulo insulínico, por lo cual, la glucosa ingerida o la que se incorpora durante una prueba de sobrecarga se mantiene más tiempo en la circulación y esto provoca una sobreestimulación del páncreas, el que responde produciendo las cantidades adicionales de insulina requeridas para vencer la resistencia de los tejidos y lograr al fin la utilización de la glucosa circulante que se encuentra por encima de los niveles basales. La existencia de niveles elevados de glucemia a lo largo de la prueba sería un indicador de que en esas circunstancias se ha alcanzado la máxima capacidad de respuesta de secreción de insulina, las cuales son insuficientes para promover la incorporación de toda la glucosa circulante en los tejidos. Este es el caso, en los sujetos estudiados, en los que se encontró que en la evaluación a los 9 meses todas las glucemias durante los primeros 20 min son significativamente superiores a las del estudio inicial y sólo se alcanzan dichos valores en el período final de la prueba, después de la administración de insulina exógena.
No obstante lo anterior, los resultados del estudio a los 3 meses muestran un incremento importante de los valores de insulina aun desde los primeros minutos después de la administración de la glucosa, en presencia de prácticamente los mismos niveles de glucemia que en el estudio inicial. Esto pudiera insinuar que además del mecanismo de resistencia periférica antes descrito pudiera existir también un estímulo directo de la actividad endocrina del islote que explique las curvas de glucemia e insulinemia encontradas. Estudios experimentales realizados en nuestra institución muestran que la administración de andrógenos pueden paralelamente estimular la secreción de insulina por los islotes de Langerhans e inducir resistencia a la insulina en ratas.
La respuesta al uso del contraceptivo no fue homogénea, hubo una importante variabilidad de las glucemias e insulinemias entre los distintos sujetos de la investigación. En el desarrollo del síndrome de resistencia a la insulina, los factores genéticos tienen un papel fundamental, por lo que resulta de importancia tener en cuenta la susceptibilidad genética de los individuos que recibirán contraceptivos.
Investigaciones anteriores realizadas en nuestra institución, en las que se estudió el efecto de distintos contraceptivos hormonales combinados, mostraron que estos trastornos del metabolismo, consecutivos al uso de estos productos, son reversibles, esto implica que después del desajuste inicial, el metabolismo recupera el equilibrio previo y se normalizan las funciones afectadas.17 Un estudio de seguimiento de los casos estudiados en este trabajo pudiera brindar información acerca de que esta misma recuperación ocurra con el uso del acetato de medroxiprogesterona de depósito (depo-provera).
En conclusión, como resultado del uso de este contraceptivo se producen algunas alteraciones en el metabolismo de la glucosa a corto y mediano plazo (3 y 9 meses de uso) que, aunque estadísticamente significativas, no alcanzan importancia clínica.
SUMMARY
The effect of the depo-provera injectable hormonal contraceptive on glucose metabolism was studied in a sample of 21 women. It was first evaluated at the 3 months and then 9 months after the beginning of the treatment. An endovenous glucose tolerance test was made every time with multiple extractions. The following indicators were calculated to evaluate glucose metabolism: total area under the curve of glucaemia, total incremental area under the curve of glucaemia, initial area of glucaemia , initial incremental area of glucaemia, total area of insulinaemia under the curve, initial area of insulinaemia, initial incremental area of insulinaemia, initial insulinogenic index, total insulinogenic index and Kg coefficient (pending on the values of the napierian logarithm of glucaemia from 10 min to 19 min). Alterations in the glucose metabolism were observed on the 3rd and 9th month after the beginning of the treatment due to an increase of the insulinosecretory response and to a state of insulin resistance, although the alterations were not clinically important in any of the cases.
Subject headings: MEDROXYPROGESTERONE 17-ACETATE/adverse effects; CONTRACEPTIVE AGENTS; GLUCOSE/metabolism.
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Recibido: 21 de octubre de 1999. Aprobado: 19 de febrero de 2000.
Dr. Armando Seuc Jo. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 10400.
2 Especialista de II Grado en Endocrinología. Maestro en Ciencias en Salud Reproductiva.
3 Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Investigador Titular.
4 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Auxiliar.
5 Especialista de I Grado en Endocrinología.
http://www.bvs.sld.cu/revistas/end/vol11_2_00/end06200.htm
